17 casos de trastornos en el movimiento asociados con el consumo de medicamentos que contienen veralipride

Los trastornos extrapiramidales –producidos por disfunción de los ganglios basales y otros centros de control del movimiento- asociados a la terapia con veralipride -para el tratamiento de las sofocaciones climatéricas- se reportan raramente. Este equipo de investigación del Servicio de Farmacología Clínica de Amiens –Francia- informa de 17 casos, obtenidos de la base de datos del centro regional de farmacovigilancia de Amiens. Desde el 1 de enero del 1995 hasta el 30 de septiembre del 2004, este equipo seleccionó casos en función de la aparición de trastornos extrapiramidales durante la terapia con veralipride y encontró 17 casos de trastornos extrapiramidales asociados a la terapia con veralipride. El grupo consiste en 16 mujeres menopáusicas y un hombre mayor que padecía olas de calor producidas por una terapia con antagonistas LH-RH –antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, que estimula la producción de hormonas sexuales-. La edad media de estos casos fue de 61 años (entre 48 y 73 años de edad). Los efectos adversos fueros disquinesia aguda -trastorno del movimiento que aparece de forma aguda- (2 individuos) y síndrome parquinsoniano que apareció tras meses o años de tratamiento (15 individuos). El parquinsonismo se asoció a otros síntomas extrapiramidales en 8 casos, en los que se presentaron además disquinesia tardía –alteraciones en el movimiento que aparecén de forma tardía- 6 casos), temblor postural (3 casos), mioclonía -contracciones musculares involuntarias y repetidas- (1 caso) y distonía del tronco -contracciones musculares involuntarias, sostenidas y repetidas, de músculos opuestos, que causan movimientos espasmódicos o posturas anormales- (1 caso). En todos los casos, el resultado fue favorable tras la discontinuación del medicamento. En la mayoría de los casos no se respetó el intervalo sin tratamiento, lo que pudo haber conducido a un bloqueo prolongado de los receptores dopaminérgicos D2 en el estriado. Se debe considerar que el diagnóstico de estos pacientes se retrasó por lo que a menudo se consideró que padecían enfermedad de Parkinson idiopática –de causa desconocida-. Este grupo del Servicio de Farmacología Clínica de Amiens –Francia- afirma que los médicos que recetan deberían conocer que el fármaco veralipride es un neuroléptico y que por tanto puede potencialmente inducir trastornos extrapiramidales graves. Como se prevé un aumento en la prescripción de veralipride, a causa de la restricción reciente de la terapia hormonal para mujeres menopáusicas, los autores advierten que los médicos deben utilizar veralipride de acuerdo con el prospecto.

Rev Med Interne. 2005 Jun;26(6):453-7. Epub 2005 Mar 17. Links
Extrapyramidal adverse effects of veralipride (Agreal), a drug used to treat hot flushes: a propos of 17 cases

Masmoudi K, Gras-Champel V, Lemaire-Hurtel AS, Masson H, Munier A, Geslin JM, Andréjak M.
Service de pharmacologie clinique, CRPV d'Amiens, CHU de SUD, 80054 Amiens cedex 1, France. masmoudi.kamel@chu-amiens.fr

PURPOSE: Extrapyramidal disorders associated with veralipride therapy are rarely reported and often due to a drug misuse. METHODS: We evaluated cases of extrapyramidal disorders associated with veralipride. Cases were extracted from the regional pharmacovigilance centre of Amiens database. From January 1, 1995 to September 30, 2004, cases were selected on the basis of the occurrence of extrapyramidal disorders under veralipride therapy. RESULTS: Seventeen cases of veralipride-induced extrapyramidal disorders were found. They consist of 16 menopausal women and one old man with LH-RH antagonist-induced hot flushes. Mean age was 61 years (48-73). Adverse effects were acute dyskinesia (n=2) or parkinsonian syndrome, which occurred after several months or years of treatment (n=15). Parkinsonism was associated with other extrapyramidal symptoms in 8 cases: tardive dyskinesia (n=6), postural tremor (n=3), myoclonia (n=1), and trunk dystonia (n=1). In all cases, outcome was favorable after drug discontinuation. In most cases the tablet-free interval was not respected: this may lead to prolonged striatal D2 receptors blockade. It must be added that the diagnosis was often delayed and patients were considered as suffering from idiopathic Parkinson's disease. CONCLUSIONS: Prescribers should be aware that veralipride is a neuroleptic and could induce potentially severe extrapyramidal disorders. Increase veralipride prescription is expected due to the recent restriction of hormonal replacement therapy for menopause. The physicians should also use veralipride according to the Summary of the Product Characteristics.

Medicamentos anticancerosos diseñados por la madre naturaleza: medicamentos antiguos con dianas modernas

El factor de transcripción "factor nuclear kappa beta" esta activado en respuesta a estímulos inflamatorios como citoquinas, factores de crecimiento, hormonas, mitógenos, carcinógenos, agentes quimioterápicos, productos virales, parásitos eucarióticos, endotoxinas, ácidos grasos, metales, radiación, hipoxia, y estreses físicos, psicológicos, oxidativos y químicos. Además, se ha encontrado una activación constitutiva de "factor nuclear kappa beta" en una gran variedad de tumores. También, se ha mostrado que la activación de este factor de transcripción regula la expresión de unos 400 genes implicados en la transformación celular, proliferación, inflamación, la replicación viral, la antiapoptosis -resistencia a la muerte celular programada-, angiogénesis -formación de nuevos vasos sanguíneos-, invasión y metástasis, estrés oxidativo y osteoclastogénesis. Por lo tanto, a causa del papel crítico del "factor nuclear kappa beta" en la patogénesis del cáncer, se están buscando en la actualidad inhibidores específicos de este factor de transcripción. Se ha encontrado que los agentes que previenen el cáncer o la inflamación anulan la activación de "factor nuclear kappa beta". Existen muchos informes que indican que algunas plantas conocidas desde la antigüedad previenen el cáncer o la inflamación. Sin embargo, los sistemas tradicionales de medicina como la medicina tradicional china, el Kampo -medicina tradicional japonesa-, ayurveda -medicina tradicional india-, necesitan ser redescubiertos desde el punto de vista de nuestros conocimientos actuales de la medicina alopática moderna, con objetivos preventivos y terapéuticos. En este artículo de revisión, los autores, que pertenecen al Instituto de Investigación Internacional y de Educación para las Ciencias Médicas Integradas de la Facultad de Medicina de Tokio -Japón- presentan evidencias de que hay numerosos agentes identificados en frutos y vegetales que interfieren con la vía del "factor nuclear kappa beta". En este artículo, se analiza asimismo la estructura de estos agentes y se explica su relación con su acción inhibitoria sobre el "factor nuclear kappa beta".

Curr Pharm Des. 2007;13(33):3400-16.Click here to read Links
Anticancer drugs designed by mother nature: ancient drugs but modern targets.
Ichikawa H, Nakamura Y, Kashiwada Y, Aggarwal BB.

International Research and Educational Institute for Integrated Medical Sciences (IREIIMS), Tokyo Women's Medical University, 8-1 Kawada-cho, Shinjuku-ku, Tokyo, 162-8666, Japan.

Nuclear factor-kappaBeta (NF-kappaBeta) is a transcription factor that is activated in response to various inflammatory stimuli such as cytokines, growth factors, hormones, mitogens, carcinogens, chemotherapeutic agents, viral products, eukaryotic parasites, endotoxin, fatty acids, metals, radiation, hypoxia, and psychological, physical, oxidative, and chemical stresses. In addition, constitutively active NF-kappaBeta is frequently encountered in a wide variety of tumors. Furthermore, NF-kappaBeta activation has been shown to regulate the expression of over 400 genes involved in cellular transformation, proliferation, inflammation, viral replication, antiapoptosis, angiogenesis, invasion and metastasis, oxidative stress, and osteoclastogenesis. Therefore, because of the critical role NF-kappaBeta plays in the pathogenesis of cancer, specific inhibitors of this factor are being sought. Agents that prevent cancer or inflammation have been found to suppress NF-kappaBeta activation. Numerous reports indicate that ancient plants and their components are potent as NF-kappaB inibitors. However, ancient medicine such as traditional Chinese medicine, Kampo, Ayurveda requires rediscovery in light of our current knowledge of allopathic (modern) medicine for the therapeutic and preventive purpose. In this review, we present evidence that numerous agents identified from fruits and vegetables can interfere with NF-kappaBeta pathway. The structure of drugs and their relationship with NF-kappaBeta inhibitory activity is discussed.

El estrés intrauterino puede causar diabetes

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Tanto el ambiente intrauterino como el ambiente postnatal contribuyen en el riesgo de diabetes. Un artículo reciente, publicado este mes en la prestigiosa revista “Cell Metabolism” resalta que existen factores que contribuyen al malfuncionamiento de la célula beta pancreática –secretora de insulina- y que están asociados con el retraso en el crecimiento intrauterino. Estos factores son epigenéticos –es decir, son estables, pero no implican cambios en la secuencia del ADN celular-, e incluyen la modificación de histonas y la metilación del DNA. Por lo tanto, el estrés intrauterino puede iniciar una cascada fatal de eventos que conducen a un fallo de la función insulino-secretora de la célula beta pancreática y por tanto a la diabetes.

Cell Metab. 2008 Jul;8(1):5-7.Links
Diabetes risk begins in utero.
Woo M, Patti ME.

Research Division, Joslin Diabetes Center, 1 Joslin Place, Boston, MA 02215, USA.

Both intrauterine and postnatal environments contribute to diabetes risk. A recent paper highlights epigenetic mechanisms underlying beta cell dysfunction associated with intrauterine growth retardation, including repressive histone modification and DNA methylation during postnatal life. Thus, intrauterine stress can initiate a disturbing epigenetic cascade of progressive transcriptional repression linked to beta cell failure.

Una elevada ingesta de carne y bebidas azucaradas y una baja ingesta de ácidos grasos omega 3 favorecen la aparición de esteatosis hepática

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La pérdida de peso se considera terapéutica para pacientes con hígado graso de origen no alcohólico. Sin embargo, hasta el momento no existían evidencias epidemiológicas de la existencia de hábitos dietéticos asociados a esta enfermedad. Un grupo del departamento de gastroenterología del centro médico de Tel Aviv, Israel, realizó un estudio en el que se investigaron los patrones dietéticos asociados con el hígado graso de origen no alcohólico -esteatosis hepática no alcohólica o EHNA-.

MÉTODOS: Un estudio transversal de una muestra de 375 individuos, obtenida a partir de la “Encuesta Israelí Nacional de Salud y Nutrición”. Los criterios de exclusión fueron causas -etiología- conocidas para EHNA. Los participantes en el estudio se sometieron a ecografía abdominal -ultrasonidos-, pruebas bioquímicas y evaluaciones dietéticas y antropométricas. Además, se administró un cuestionario semicuantitativo para evaluar la frecuencia de la ingesta de comida.

RESULTADOS: Tras la exclusión de los pacientes que no cumplían los criterios de inclusión en el estudio, se incluyeron 349 voluntarios (52,7% hombres; edad media 50,7 +/- 10,4 años; 30,9% hígado graso primario). El estudio dio como resultado que el grupo con EHNA consumía casi el doble de bebidas refrescantes azucaradas y el 27% más de carne. Por el contrario, el grupo con EHNA tenía una tendencia a consumir menos pescado rico en ácidos grasos omega 3. Tras realizar un ajuste de la edad, sexo, índice de masa corporal e ingesta de calorías totales, la toma de bebidas refrescantes azucaradas y la carne se asoció de forma significativa con un riesgo aumentado para la aparición de hígado graso de origen no alcohólico.

CONCLUSIONES: Los pacientes que sufren hígado graso no alcohólico -esteatosis hepática no alcohólica o EHNA- muestran un mayor consumo de bebidas refrescantes azucaradas y carne, y una tendencia a un menor consumo de pescado rico en ácidos grasos omega-3. Además, un consumo aumentado de bebidas refrescantes azucaradas y carne está asociado a un mayor riesgo de EHNA, independientemente de la edad, el sexo, el índice de masa corporal y las calorías totales que consuma el individuo.


J Hepatol. 2007 Nov;47(5):711-7.
Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study.
Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, Webb M, Blendis L, Halpern Z, Oren R.

The Liver Unit, Department of Gastroenterology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv 64239, Israel.

BACKGROUND/AIMS: Weight loss is considered therapeutic for patients with NAFLD. However, there is no epidemiological evidence that dietary habits are associated with NAFLD. Dietary patterns associated with primary NAFLD were investigated. METHODS: A cross-sectional study of a sub-sample (n=375) of the Israeli National Health and Nutrition Survey. Exclusion criteria were any known etiology for secondary NAFLD. Participants underwent an abdominal ultrasound, biochemical tests, dietary and anthropometric evaluations. A semi-quantitative food-frequency questionnaire was administered. RESULTS: After exclusion, 349 volunteers (52.7% male, mean age 50.7+/-10.4, 30.9% primary NAFLD) were included. The NAFLD group consumed almost twice the amount of soft drinks (P=0.03) and 27% more meat (P<0.001). In contrast, the NAFLD group consumed somewhat less fish rich in omega-3 (P=0.056). Adjusting for age, gender, BMI and total calories, intake of soft drinks and meat was significantly associated with an increased risk for NAFLD (OR=1.45, 1.13-1.85 95% CI and OR=1.37, 1.04-1.83 95% CI, respectively). CONCLUSIONS: NAFLD patients have a higher intake of soft drinks and meat and a tendency towards a lower intake of fish rich in omega-3. Moreover, a higher intake of soft drinks and meat is associated with an increased risk of NAFLD, independently of age, gender, BMI and total calories.

El extracto de corteza de neem inhibe la secreción gástrica y mejora la úlcera gastroesofágica y gastroduodenal

Este grupo de investigación, perteneciente al Departamento de Fisiología del Instituto de Biología Química de Calcuta –India- demostró anteriormente que el extracto acuoso de la corteza de neem (Azadirachta indica) tiene potentes efectos antisecretores y antiulcerosos en modelos animales, y que carece de efectos adversos significativos. En este estudio, el mismo equipo tuvo como objetivo investigar si el mismo extracto poseía efectos similares antisecretores y antiulcerosos en sujetos humanos. Con este fin, un grupo de pacientes que padecían problemas relacionados con la acidez y úlceras gastroduodenales fueron tratados por vía oral con un extracto acuoso de corteza de neem. El polvo liofilizado del extracto, cuando fue administrado durante 10 días a una dosis de 30 mg dos veces al día, causó una disminución significativa (-77%, p < 0.002) en la secreción de ácido gástrico. El volumen de la secreción gástrica y su actividad pepsina -su principal enzima proteolítico- fueron también inhibidas en un 63% y un 50% respectivamente. Algunos parámetros importantes para evaluar su toxicidad potencial, como niveles séricos de glucosa, urea, creatinina, marcadores hepáticos GPT y GOT, albúmina, globulina, hemoglobina, así como la tasa de sedimentación eritrocitaria, se mantuvieron cerca de los niveles encontrados en individuos control. El extracto de corteza de neem, tomado a una dosis de 30-60 mg al día durante 10 semanas, curó casi totalmente las úlceras gastroduodenales, monitorizadas mediante endoscopia o rayos X tras ingesta de bario. Un caso de úlcera esofágica -enfermedad por reflujo gastroesofágico- y un caso de úlcera gástrica también se curaron completamente cuando fueron tratados con una dosis de 30 mg dos veces al día durante 6 semanas. Los niveles de varios parámetros sanguíneos indicativos de toxicidad, tras el tratamiento con neem a las dosis indicadas arriba, se mantuvieron cerca de los valores normales, sugiriendo la ausencia de efectos adversos significativos. Los autores de este ensayo clínico proponen que el extracto de corteza de neem tiene potencial terapéutico para controlar la hipersecreción gástrica y gastroesofágica, así como para el tratamiento de las úlceras gastroduodenales.

Life Sci. 2004 Oct 29;75(24):2867-78.Click here to read Links
Clinical studies on the effect of Neem (Azadirachta indica) bark extract on gastric secretion and gastroduodenal ulcer.
Bandyopadhyay U, Biswas K, Sengupta A, Moitra P, Dutta P, Sarkar D, Debnath P, Ganguly CK, Banerjee RK.

Department of Physiology, Indian Institute of Chemical Biology, 4, Raja S. C. Mullick Road, Kolkata, 700032, India. ubandyo_1964@yahoo.com

We have shown earlier that Neem (Azadirachta indica) bark aqueous extract has potent antisecretory and antiulcer effects in animal models and has no significant adverse effect (Bandyopadhyay et al., Life Sciences, 71, 2845-2865, 2002). The objective of the present study was to investigate whether Neem bark extract had similar antisecretory and antiulcer effects in human subjects. For this purpose, a group of patients suffering from acid-related problems and gastroduodenal ulcers were orally treated with the aqueous extract of Neem bark. The lyophilised powder of the extract when administered for 10 days at the dose of 30 mg twice daily caused a significant (p < 0.002) decrease (77%) in gastric acid secretion. The volume of gastric secretion and its pepsin activity were also inhibited by 63% and 50%, respectively. Some important blood parameters for organ toxicity such as sugar, urea, creatinine, serum glutamate oxaloacetate transaminase, serum glutamate pyruvate transaminase, albumin, globulin, hemoglobin levels and erythrocyte sedimentation rate remained close to the control values. The bark extract when taken at the dose of 30-60 mg twice daily for 10 weeks almost completely healed the duodenal ulcers monitored by barium meal X-ray or by endoscopy. One case of esophageal ulcer (gastroesophageal reflux disease) and one case of gastric ulcer also healed completely when treated at the dose of 30 mg twice daily for 6 weeks. The levels of various blood parameters for organ toxicity after Neem treatment at the doses mentioned above remained more or less close to the normal values suggesting no significant adverse effects. Neem bark extract thus has therapeutic potential for controlling gastric hypersecretion and gastroesophageal and gastroduodenal ulcers.

El aceite de oliva y el brócoli reducen el riesgo de cáncer

El aceite de oliva disminuye el riesgo de cáncer y el brócoli puede prevenir el cáncer de próstata. Dos estudios hacen referencia a una influencia positiva de las costumbres mediterráneas en la salud. Quien incorpora un simple producto en su plato, puede reducir el riesgo de cáncer en un 12%. Quien utiliza más a menudo aceite de oliva para cocinar, reduce el riesgo de cáncer en un 9%.



http://www.welt.de/wissenschaft/medizin/article2170714/
Olivenoel_und_Brokkoli_reduzieren_das_Krebsrisiko.html

3. Juli 2008, 11:10 Uhr
Olivenöl und Brokkoli reduzieren das Krebsrisiko
Olivenöl senkt das Krebsrisiko und Brokkoli kann Prostatakrebs vorbeugen. Zwei Studien verweisen auf positiven Einfluss mediterraner Essgewohnheiten auf die Gesundheit. Wer einzelne Elemente in seinen Speiseplan übernimmt, kann das Krebsrisiko um zwölf Prozent reduzieren.

Wer häufiger Olivenöl zum kochen verwendet, reduziert das Risiko an Krebs zu
erkranken um 9 Prozent. Eine Diät-Studie mit 26.000 Griechen ergab, dass man das Krebsrisiko bereits um neun Prozent senken kann, wenn man bei der Zubereitung von Speisen häufiger Olivenöl verwendet. Das berichtet BBC Online. Die Diät beinhaltet außerdem einen höheren Anteil von Obst, Gemüse, Getreide und weniger rotes Fleisch. Eine andere Studie ergänzt, dass die Zugabe von Brokkoli Männer vor Prostatakrebs schützen kann.

Die mediterrane Diät wurde genauer unter die Lupe genommen, nachdem Forscher erstmals feststellten, dass Spanier und Griechen seltener an Krankheiten wie Herzproblemen erkranken. Sie fanden heraus, dass Menschen dieser Regionen generell mehr Gemüse und Fisch essen. Selten steht in den südlichen Ländern Fleisch auf dem Speiseplan. Zubereitet werden die Speisen zudem fast immer ausschließlich in Olivenöl und einem kleinen Anteil Alkohol.

Die jüngste Studie untersuchte nun den Einfluss der einzelnen Bestandteile der südländischen Diät bezüglich ihrer Einflüsse auf das Krebsrisiko.
Das eine „Superessen“ gibt es nicht. Wissenschaftler der Harvard Universität überzeugten mehrere tausend Griechen der verschiedensten Regionen ihre Essgewohnheiten über acht Jahre registrieren zu lassen. Wie genau sie der mediterranen Diät folgten wurde mit einem Punktesystem gemessen. Danach wurden die, die der Diät am wenigsten folgten, mit denen, die einige Aspekte befolgten und denen, die sich strikt an mediterrane Essgewohnheiten hielten, verglichen.
Der größte Effekt, den sie feststellen konnten war, dass man das Krebsrisiko um 9 Prozent senken konnte, indem man allein mehr ungesättigter Fettsäuren zu sich nahm. Diese kommen besonders häufig in Olivenöl vor. Zwei sehr kleine Veränderungen, weniger rotes Fleisch und dafür mehr Hülsenfrüchte wie Erbsen, Linsen und Bohnen zu essen, konnten das Krebsrisiko sogar um 12 Prozent reduzieren. Dr. Dimitrios Trichopoulos, der die Studie leitete, sagte: „Die allgemeinen Diätgewohnheiten eines Menschen an das Muster der traditionellen mediterranen Diät anzupassen, hat einen großen Effekt.“ Sara Hiom von der Krebsforschung Großbritannien sagt, dass die Forschungsergebnisse die Wichtigkeit einer gesunden und ausgewogenen Ernährung unterstreichen. „Es zeigt, dass es eine Reihe kleiner Dinge gibt, die man tun kann, um nicht zu erkranken aber das es das eine „Superessen“ nicht gibt.“

Die zweite Studie die beweist, dass Essen die Kraft hat Krebs vorzubeugen, kommt Institut für Lebensmittelforschung in Norwich, im Osten Englands.
Wissenschaftler dieser Studie untersuchten inwieweit zusätzliche 400 Gramm Brokkoli oder Bohnen die Woche eine Auswirkung auf das Risiko an Prostatakrebs zu erkranken haben. Bei den Untersuchungen mit Brokkoli fanden die Forscher Unterschiede in der Aktivität der Gene, die mit Prostatakrebs in Verbindung stehen. Diese Ergebnisse deuten die Möglichkeit an, dass Brokkoli und andere kreuzblütlerartige Gemüsearten, wie Blumenkohl oder Rosenkohl, Prostatakrebs verlangsamen oder gänzlich verhindern können.

Professor Karol Sikora, medizinischer Leiter der Organisation "Cancer Partners UK“ sagte diese Studie zeigte das erste Mal in einem klinisch genau kontrollierten Prozess, das Brokkoli eine Veränderung der spezifischen Gene in der Prostatadrüse bewirken kann. „Auch wenn die Dauer der Studie zu kurz und die Zahl zu klein war um zu beweisen, dass die Häufigkeit des Auftretens des Krebses sinkt, ist es die erste klarer Demonstration, dass Brokkoli und wahrscheinlich auch ähnliche Gemüsearten das Prostatakrebsrisiko senken können.“

Cannabinoides del orégano, canela y pimienta negra tienen múltiples propiedades

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Los cannabinoides psicoactivos de Cannabis sativa L. y los endocannabinoides derivados del ácido araquidónico son ligandos naturales no selectivos de los receptores cannabinoides CB1 y CB2. Aunque el receptor CB1 es responsable de los efectos psicomoduladores, la activación del receptor CB2 es una estrategia terapéutica potencial para el tratamiento de la inflamación, el dolor, la aterosclerosis y la osteoporosis. Aquí, este grupo de la Escuela Técnica Superior de Zürich, Suiza, en colaboración con otros equipos de investigación, aportan pruebas de que el extendido beta-cariofileno volátil de plantas se une de manera selectiva al receptor CB2 y es un agonista funcional CB2. Es intrigante el hecho de que el beta-cariofileno, aparte de ser uno de los constituyentes principales del Cannabis (marihuana), es un compuesto común constituyente de los aceites esenciales de numerosas especias y plantas comestibles, como el orégano (Origanum vulgare L.), la canela (Cinnamomum spp.) y la pimienta negra (Piper nigrum L.). El beta-cariofileno se ingiere comunmente con los alimentos de origen vegetal, y una ingesta diaria de 10–200 mg de este sesquiterpeno lipofílico podría ser un factor dietético que podría modular procesos inflamatorios y otros procesos patológicos relacionados con el sistema cannabinoide. Como consecuencia, de acuerdo a la opinión de estos científicos, la farmacocinética del beta-cariofileno en humanos y su impacto potencial en la salud deberían ser estudiados en ensayos futuros.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jun 23.
Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid.

Gertsch J, Leonti M, Raduner S, Racz I, Chen JZ, Xie XQ, Altmann KH, Karsak M, Zimmer A.

Institute of Pharmaceutical Sciences, Department of Chemistry and Applied Biosciences, Eidgenössische Technische Hochschule (ETH) Zurich, 8092 Zürich, Switzerland;

The psychoactive cannabinoids from Cannabis sativa L. and the arachidonic acid-derived endocannabinoids are nonselective natural ligands for cannabinoid receptor type 1 (CB(1)) and CB(2) receptors. Although the CB(1) receptor is responsible for the psychomodulatory effects, activation of the CB(2) receptor is a potential therapeutic strategy for the treatment of inflammation, pain, atherosclerosis, and osteoporosis. Here, we report that the widespread plant volatile (E)-beta-caryophyllene [(E)-BCP] selectively binds to the CB(2) receptor (K(i) = 155 +/- 4 nM) and that it is a functional CB(2) agonist. Intriguingly, (E)-BCP is a common constituent of the essential oils of numerous spice and food plants and a major component in Cannabis. Molecular docking simulations have identified a putative binding site of (E)-BCP in the CB(2) receptor, showing ligand pi-pi stacking interactions with residues F117 and W258. Upon binding to the CB(2) receptor, (E)-BCP inhibits adenylate cylcase, leads to intracellular calcium transients and weakly activates the mitogen-activated kinases Erk1/2 and p38 in primary human monocytes. (E)-BCP (500 nM) inhibits lipopolysaccharide (LPS)-induced proinflammatory cytokine expression in peripheral blood and attenuates LPS-stimulated Erk1/2 and JNK1/2 phosphorylation in monocytes. Furthermore, peroral (E)-BCP at 5 mg/kg strongly reduces the carrageenan-induced inflammatory response in wild-type mice but not in mice lacking CB(2) receptors, providing evidence that this natural product exerts cannabimimetic effects in vivo. These results identify (E)-BCP as a functional nonpsychoactive CB(2) receptor ligand in foodstuff and as a macrocyclic antiinflammatory cannabinoid in Cannabis.

Propiedades anticancerosas del licopeno presente en muchos vegetales y frutas

El licopeno (psi,psi-caroteno) es el carotenoide más abundante en tomates y es el pigmento rojo no sólo de los tomates sino también del escaramujo -fruto pomoso del rosal silvestre-, la sandía, la papaya, el pomelo rosa, y la guayaba. Al contrario que el beta-caroteno, el licopeno carece de un anillo beta-ionona y por lo tanto no posee actividad pro-vitamina A. Sin embargo, los 11 dobles enlaces conjugados y los dos dobles enlaces no conjugados en el licopeno los hacen muy reactivos hacia el oxígeno y los radicales libres, y esta actividad antioxidante contribuye probablemente a su eficacia como agente quimiopreventivo -preventivo del cáncer-. La reactividad del licopeno también explica por qué se isomeriza rápidamente en la sangre y en los tejidos, de su forma biosintética totalmente “trans” a una mezcla de isómeros “cis”. Estudios prospectivos y retrospectivos epidemiológicos que indican una relación inversa entre la ingesta de licopeno y el riesgo de cáncer de próstata han sido apoyados por experimentos in vitro e in vivo que muestran que el licopeno ingerido por vía oral es biológicamente disponible, se acumula en el tejido prostático y se localiza en el núcleo de las células prostáticas epiteliales. Además de su actividad antioxidante, experimentos in vitro indican que el licopeno posee otros mecanismos preventivos del cáncer, que incluyen la inducción de apoptosis –muerte celular programada- e inhibición de la proliferación de las células cancerosas, actividad antimetastática, y la subida de elementos de respuesta antioxidante que conducen a la síntesis de enzimas citoprotectores. El licopeno es un sustrato para el enzima caroteno -9’,10’-monooxigenasa -CMO2- y puede ser convertido en apo-10’-carotenal. Aunque se han publicado estudios clínicos de fase I y de fase II que aportan pruebas de que la toma de suplementos de licopeno es segura, se necesitan aún estudios clínicos diseñados cuidadosamente y adecuadamente, para confirmar su eficacia como agente quimiopreventivo.

Cancer Lett. 2008 Jun 26. [Epub ahead of print]
Multitargeted therapy of cancer by lycopene.
van Breemen RB, Pajkovic N.

Department of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, University of Illinois College of Pharmacy, 833 S. Wood Street, Chicago, IL 60612, USA.

Lycopene (psi,psi-carotene) is the most abundant carotenoid in tomatoes and is the red pigment of not only tomatoes but also rosehips, watermelon, papaya, pink grapefruit, and guava. Unlike beta-carotene, lycopene lacks a beta-ionone ring and therefore has no pro-vitamin A activity. However, the 11 conjugated and two non-conjugated double bonds in lycopene make it highly reactive towards oxygen and free radicals, and this anti-oxidant activity probably contributes to its efficacy as a chemoprevention agent. The reactivity of lycopene also explains why it isomerizes rapidly in blood and tissues from the biosynthetic all-trans form to a mixture of cis-isomers. Prospective and retrospective epidemiological studies indicating an inverse relationship between lycopene intake and prostate cancer risk have been supported by in vitro and in vivo experiments showing that oral lycopene is bioavailable, accumulates in prostate tissue and is localized to the nucleus of prostate epithelial cells. In addition to antioxidant activity, in vitro experiments indicate other mechanisms of chemoprevention by lycopene including induction of apoptosis and antiproliferation in cancer cells, anti-metastatic activity, and the upregulation of the antioxidant response element leading to the synthesis of cytoprotective enzymes. Lycopene is a substrate for carotene-9',10'-monooxygenase (CMO2) and can be converted to apo-10'-carotenal. Although Phase I and II studies have been published that establish the safety of lycopene supplementation, carefully designed and adequately powered clinical studies of lycopene are still needed to confirm its efficacy as a chemoprevention agent.

El consumo de ácidos grasos trans se asocia con la incidencia de carcinomas colorectales

Es conocido que el consumo de ácidos grasos trans tiene efectos perjudiciales para la salud cardivascular, pero se conoce poco sobre su papel en las neoplasias del tracto digestivo. Para investigar la asociación entre el cáncer colorectal y el consumo de ácidos grasos trans, los autores –pertenecientes al departamento de epidemiología de la Facultad de Salud Pública de la Universidad de Carolina del Norte, en EEUU- utilizaron datos de un estudio transversal de 622 individuos que fueron examinados mediante colonoscopia entre los años 2001 y 2002 en los Hospitales Universitarios de Carolina del Norte. Se entrevistó a los pacientes acerca de factores demográficos, estilo de vida, y factores dietéticos, considerados relacionados con el cáncer colorectal. El consumo de ácidos grasos trans, ajustado para el consumo de energía mediante el llamado “método residual”, se dividió en cuartiles –cuartos-. Comparado con los participantes situados en el cuartil inferior de consumo de ácidos grasos tras, los situados en el cuartil superior de consumo tenían una prevalencia aumentada de adenomas colorectales, con un cociente de probabilidades relativas (“odds ratio”) de prevalencia ajustada de 1.85 (95% de intervalo de confianza: 1,04; 3,33). Adicionalmente, los autores investigaron la relación entre el consumo de ácidos grasos trans y la neoplasia colorectal mediante el examen de las características del adenoma, y los cocientes de probabilidades relativas (“odds ratio”) de prevalencia ajustada no mostraron diferencias en función de la localización del adenoma, tamaño o número. Estos resultados sugieren que el consumo de grandes cantidades de ácidos grasos trans pueden aumentar el riesgo de neoplasia colorectal, y respaldan las recomendaciones de limitar el consumo de éstos en la dieta.

Am J Epidemiol. 2008 Jun 27. [Epub ahead of print]
Consumption of trans-Fatty Acid and Its Association with Colorectal Adenomas.
Vinikoor LC, Schroeder JC, Millikan RC, Satia JA, Martin CF, Ibrahim J, Galanko JA, Sandler RS.

Department of Epidemiology, School of Public Health, University of North Carolina, Chapel Hill, NC.

trans-Fatty acid consumption is known to have detrimental effects on cardiovascular health, but little is known about its role in digestive tract neoplasia. To investigate the association between colorectal adenomas and trans-fatty acid consumption, the authors utilized data from a cross-sectional study of 622 individuals who underwent complete colonoscopy between 2001 and 2002 at the University of North Carolina Hospitals. Participants were interviewed about demographic, lifestyle, and dietary factors thought to be related to colorectal cancer. trans-Fatty acid consumption, energy adjusted by the residual method, was categorized into quartiles based on its distribution in controls. Compared with participants in the lowest quartile of consumption, those in the highest quartile had an increased prevalence of colorectal adenomas, with an adjusted prevalence odds ratio of 1.86 (95% confidence interval: 1.04, 3.33). The authors further investigated the relation between trans-fatty acid consumption and colorectal neoplasia by examining the adenoma characteristics, with the adjusted prevalence odds ratios showing little or no difference by adenoma location, size, or number. These results suggest that consumption of high amounts of trans-fatty acid may increase the risk of colorectal neoplasia, and they provide additional support to recommendations to limit trans-fatty acid consumption.

Honokiol: Un componente de la hierba china Magnolia muestra actividad anticancerosa in vitro e in vivo

El Honokiol, un componente activo aislado y purificado de la hierba tradicional china Magnolia, demostró inhibir en crecimiento e inducir la apoptosis -muerte celular programada- de diferentes líneas celulares cancerosas, como leucemia humana, cáncer de colon, y cáncer de pulmón, atenuar las actividades angiogénicas de las células endoteliales humanas in vitro y suprimir el crecimiento del osteosarcoma en ratones atímicos o “nude” -inmunodeficientes-. En este estudio, este equipo de investigación del Departamento de Oncología y Hematología del Hospital Universitario Charité de la Universidad Humboldt en Berlín, Alemania, demostró que el tratamiento de diferentes líneas celulares de carcinoma de pecho humano con honokiol resultó en una inhibición del crecimiento dependiente del tiempo y de la concentración, tanto en líneas celulares positivas para el receptor de estrógenos como para aquellas negativas para éste, así como en líneas celulares resistentes a medicamentos, como líneas celulares resistentes al tamoxifeno y a la adriamicina. La inhibición del crecimiento se asoció a una parada del ciclo celular en la fase G1 y una inducción de apoptosis dependiente de caspasas. En conclusión, este equipo de investigación demostró que honokiol, ya sea solo o en combinación con otras terapias, puede servir como un tratamiento nuevo y prometedor para el tratamiento del cáncer de pecho.

Eur J Pharmacol. 2008 Jun 12.
Anti-tumor effect of honokiol alone and in combination with other anti-cancer agents in breast cancer.
Liu H, Zang C, Emde A, Planas-Silva MD, Rosche M, Kühnl A, Schulz CO, Elstner E, Possinger K, Eucker J.

Department of Oncology and Hematology, University Hospital Charité, Humboldt University of Berlin, Berlin, Germany.

Honokiol, an active component isolated and purified from Chinese traditional herb magnolia, was demonstrated to inhibit growth and induce apoptosis of different cancer cell lines such as human leukaemia, colon, and lung cancer cell lines; to attenuate the angiogenic activities of human endothelial cells in vitro; and to efficiently suppress the growth of angiosarcoma in nude mice. In this study, we have demonstrated that treatment of different human breast cancer cell lines with honokiol resulted in a time- and concentration-dependent growth inhibition in both estrogen receptor-positive and -negative breast cancer cell lines, as well as in drug-resistant breast cancer cell lines such as adriamycin-resistant and tamoxifen-resistant cell lines. The inhibition of growth was associated with a G1-phase cell cycle arrest and induction of caspase-dependent apoptosis. The effects of honokiol might be reversely related to the expression level of human epidermal growth receptor 2, (HER-2, also known as erbB2, c-erbB2) since knockdown of her-2 expression by siRNA significantly enhanced the sensitivity of the her-2 over-expressed BT-474 cells to the honokiol-induced apoptosis. Furthermore, inhibition of HER-2 signalling by specific human epidermal growth receptor 1/HER-2 (EGFR/HER-2) kinase inhibitor lapatinib synergistically enhanced the anti-cancer effects of honokiol in her-2 over-expressed breast cancer cells. Finally, we showed that honokiol was able to attenuate the PI3K/Akt/mTOR (Phosphoinositide 3-kinases/Akt/mammalian target of rapamycin) signalling by down-regulation of Akt phosphorylation and upregulation of PTEN (Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten) expression. Combination of honokiol with the mTOR inhibitor rapamycin presented synergistic effects on induction of apoptosis of breast cancer cells. In conclusion, honokiol, either alone or in combination with other therapeutics, could serve as a new, promising approach for breast cancer treatment.

PLoS ONE. 2007 Oct 31;2(10):e1096.
Honokiol induces calpain-mediated glucose-regulated protein-94 cleavage and apoptosis in human gastric cancer cells and reduces tumor growth.
Sheu ML, Liu SH, Lan KH.

Institute of Medical Technology, National Chung Hsing University, Taichung, Taiwan. mlsheu@nchu.edu.tw

BACKGROUND: Honokiol, a small molecular weight natural product, has been shown to possess potent anti-neoplastic and anti-angiogenic properties. Its molecular mechanisms and the ability of anti-gastric cancer remain unknown. It has been shown that the anti-apoptotic function of the glucose-regulated proteins (GRPs) predicts that their induction in neoplastic cells can lead to cancer progression and drug resistance. We explored the effects of honokiol on the regulation of GRPs and apoptosis in human gastric cancer cells and tumor growth. METHODOLOGY AND PRINCIPAL FINDINGS: Treatment of various human gastric cancer cells with honokiol led to the induction of GRP94 cleavage, but did not affect GRP78. Silencing of GRP94 by small interfering RNA (siRNA) could induce cell apoptosis. Treatment of cells with honokiol or chemotherapeutics agent etoposide enhanced the increase in apoptosis and GRP94 degradation. The calpain activity and calpain-II (m-calpain) protein (but not calpain-I (micro-calpain)) level could also be increased by honokiol. Honokiol-induced GRP94 down-regulation and apoptosis in gastric cancer cells could be reversed by siRNA targeting calpain-II and calpain inhibitors. Furthermore, the results of immunofluorescence staining and immunoprecipitation revealed a specific interaction of GRP94 with calpain-II in cells following honokiol treatment. We next observed that tumor GRP94 over-expression and tumor growth in BALB/c nude mice, which were inoculated with human gastric cancer cells MKN45, are markedly decreased by honokiol treatment. CONCLUSIONS AND SIGNIFICANCE: These results provide the first evidence that honokiol-induced calpain-II-mediated GRP94 cleavage causes human gastric cancer cell apoptosis. We further suggest that honokiol may be a possible therapeutic agent to improve clinical outcome of gastric cancer.

Clin Cancer Res. 2008 Feb 15;14(4):1248-57.Click here to read Links
Honokiol, a constituent of oriental medicinal herb magnolia officinalis, inhibits growth of PC-3 xenografts in vivo in association with apoptosis induction.
Hahm ER, Arlotti JA, Marynowski SW, Singh SV.

Department of Pharmacology, University of Pittsburgh Cancer Institute, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania 15213, USA.

PURPOSE: This study was undertaken to determine the efficacy of honokiol, a constituent of oriental medicinal herb Magnolia officinalis, against human prostate cancer cells in culture and in vivo. EXPERIMENTAL DESIGN: Honokiol-mediated apoptosis was assessed by analysis of cytoplasmic histone-associated DNA fragmentation. Knockdown of Bax and Bak proteins was achieved by transient transfection using siRNA. Honokiol was administered by oral gavage to male nude mice s.c. implanted with PC-3 cells. Tumor sections from control and honokiol-treated mice were examined for apoptotic bodies (terminal deoxyribonucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling assay), proliferation index (proliferating cell nuclear antigen staining), and neovascularization (CD31 staining). Levels of Bcl-2 family proteins in cell lysates and tumor supernatants were determined by immunoblotting. RESULTS: Exposure of human prostate cancer cells (PC-3, LNCaP, and C4-2) to honokiol resulted in apoptotic DNA fragmentation in a concentration- and time-dependent manner irrespective of their androgen responsiveness or p53 status. Honokiol-induced apoptosis correlated with induction of Bax, Bak, and Bad and a decrease in Bcl-xL and Mcl-1 protein levels. Transient transfection of PC-3 cells with Bak- and Bax-targeted siRNAs and Bcl-xL plasmid conferred partial yet significant protection against honokiol-induced apoptosis. Oral gavage of 2 mg honokiol/mouse (thrice a week) significantly retarded growth of PC-3 xenografts without causing weight loss. Tumors from honokiol-treated mice exhibited markedly higher count of apoptotic bodies and reduced proliferation index and neovascularization compared with control tumors. CONCLUSION: Our data suggest that honokiol, which is used in traditional oriental medicine for the treatment of various ailments, may be an attractive agent for treatment and/or prevention of human prostate cancers.

Blood. 2005 Sep 1;106(5):1794-800.
Honokiol overcomes conventional drug resistance in human multiple myeloma by induction of caspase-dependent and -independent apoptosis.
Ishitsuka K, Hideshima T, Hamasaki M, Raje N, Kumar S, Hideshima H, Shiraishi N, Yasui H, Roccaro AM, Richardson P, Podar K, Le Gouill S, Chauhan D, Tamura K, Arbiser J, Anderson KC.

Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney St, Boston, MA 02115, USA.

Honokiol (HNK) is an active component purified from magnolia, a plant used in traditional Chinese and Japanese medicine. Here we show that HNK significantly induces cytotoxicity in human multiple myeloma (MM) cell lines and tumor cells from patients with relapsed refractory MM. Neither coculture with bone marrow stromal cells nor cytokines (interleukin-6 and insulin-like growth factor-1) protect against HNK-induced cytotoxicity. Although activation of caspases 3, 7, 8, and 9 is triggered by HNK, the pan-caspase inhibitor z-VAD-fmk does not abrogate HNK-induced apoptosis. Importantly, release of an executioner of caspase-independent apoptosis, apoptosis-inducing factor (AIF), from mitochondria is induced by HNK treatment. HNK induces apoptosis in the SU-DHL4 cell line, which has low levels of caspase 3 and 8 associated with resistance to both conventional and novel drugs. These results suggest that HNK induces apoptosis via both caspase-dependent and -independent pathways. Furthermore, HNK enhances MM cell cytotoxicity and apoptosis induced by bortezomib. In addition to its direct cytotoxicity to MM cells, HNK also represses tube formation by endothelial cells, suggesting that HNK inhibits neovascurization in the bone marrow microenvironment. Taken together, our results provide the preclinical rationale for clinical protocols of HNK to improve patient outcome in MM.

Blood. 2005 Jul 15;106(2):690-7.
The natural product honokiol induces caspase-dependent apoptosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) cells.
Battle TE, Arbiser J, Frank DA.

Department of Medical Oncology, Mayer 522B, Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney St, Boston, MA 02115, USA.

B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) remains an incurable disease that requires innovative new approaches to improve therapeutic outcome. Honokiol is a natural product known to possess potent antineoplastic and antiangiogenic properties. We examined whether honokiol can overcome apoptotic resistance in primary tumor cells derived from B-CLL patients. Honokiol induced caspase-dependent cell death in all of the B-CLL cells examined and was more toxic toward B-CLL cells than to normal mononuclear cells, suggesting greater susceptibility of the malignant cells. Honokiol-induced apoptosis was characterized by the activation of caspase-3, -8, and -9 and cleavage of poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP). Exposure of B-CLL cells to honokiol resulted in up-regulation of Bcl2-associated protein (Bax) and down-regulation of the expression of the key survival protein myeloid-cell leukemia sequence 1 (Mcl-1), which is associated with response to treatment in B-CLL patients. In addition, B-CLL cells pretreated with interleukin-4 (IL-4), a cytokine known to support B-CLL survival, underwent apoptosis when subsequently incubated with honokiol, indicating that honokiol could also overcome the prosurvival effects of IL-4. Furthermore, honokiol enhanced cytotoxicity induced by fludarabine, cladribine, or chlorambucil. These data indicate that honokiol is a potent inducer of apoptosis in B-CLL cells and should be examined for further clinical application either as a single agent or in combination with other anticancer agents.

La dieta y un aumento de actividad física mejoran la patología en niños que padecen hígado graso (esteatosis hepática)

No existe ningún tratamiento probado para la enfermedad hepática grasa no alcohólica (esteatosis hepática no alcohólica o EHNA) en niños y adolescentes. Este grupo de investigación del Hospital Infantil de Roma, en Italia, quiso determinar la eficacia de los cambios en el estilo de vida, con y sin terapia antioxidante, en pacientes pediátricos de EHNA. Se incluyeron un total de 53 pacientes (de edades comprendidas entre 5,7 y 18,8 años, 37 de los cuales eran niños). El cambio en el estilo de vida se prescribió en todos los pacientes, y consistió en una dieta ajustada a las necesidades calóricas de cada paciente y un aumento de la actividad física. De forma aleatoria, se asignó a los pacientes alfa-tocoferol 600 UI/día más ácido ascórbico 500 mg/día (n = 25) o placebo (n = 28), y se trataron durante 24 meses. El estudio fue una extensión de un estudio previo cuyo objetivo fue el de evaluar un cambio en el estilo de vida -de 12 meses- junto con una terapia antioxidante en los niveles séricos de aminotransferasas. El punto final primario de este estudio fue el cambio en la histología hepática en una biopsia repetida a los 24 meses. Los puntos finales secundarios fueron cambios en el peso corporal, enzimas hepáticos e índices de sensibilidad a insulina en un test de tolerancia a la glucosa de una duración de 2 horas. La cantidad de peso perdido fue similar en el grupo placebo y el grupo antioxidante (-4,75 kg vs. -5,5 kg). Se observó una mejora significativa en el grado de esteatosis, inflamación lobular y balonización hepatocelular -aumento de tamaño del citoplasma de los hepatocitos- y en el grado de EHNA en ambos grupos. Los niveles de aminotransferasas, triglicéridos, colesterol, glucosa en ayuno e insulina, y los índices de sensibilidad a la insulina mejoraron también. La mejora en todos estos parámetros no fue significativamente diferente entre el grupo placebo y el tratado con agentes antioxidantes. La conclusión a la que llegan los autores de este estudio es que la cambio en el estilo de vida mediante dieta y ejercicio físico induce una pérdida de peso y está asociada con una mejora significativa en la histología hepática y las alteraciones en las medidas de laboratorio en los pacientes pediátricos de EHNA. Los agentes antioxidantes alfa-tocoferol y ácido ascórbico no parecen aumentar la eficacia producida por el simple cambio en el estilo de vida.

Hepatology. 2008 Mar 24;48(1):119-128. [Epub ahead of print]Click here to read Links
Lifestyle intervention and antioxidant therapy in children with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, controlled trial.
Nobili V, Manco M, Devito R, Di Ciommo V, Comparcola D, Sartorelli MR, Piemonte F, Marcellini M, Angulo P.

Liver Unit, “Bambino Gesù” Children's Hospital and Research Institute, Rome, Italy.

No proven treatment exists for nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in children and adolescents. We sought to determine the efficacy of lifestyle intervention with or without antioxidant therapy in pediatric NAFLD. A total of 53 patients (age 5.7-18.8 years, 37 boys) were included. Lifestyle intervention consisting of a diet tailored to the patient's calorie needs, and increased physical activity was prescribed in all. Patients were concomitantly randomized to alpha-tocopherol 600 IU/day plus ascorbic acid 500 mg/day (n = 25) or placebo (n = 28), and treated for 24 months. The study was an extension of a previous study aimed at evaluating the effect of 12-month lifestyle intervention and antioxidant therapy on serum levels of aminotransferases. The primary end point of the present study was change in liver histology on repeated biopsy at 24 months. Secondary end points were changes in body weight, liver enzymes, and insulin sensitivity indices on 2-hour oral glucose tolerance test. The amount of weight lost at 24 months was similar in the placebo and antioxidant groups (-4.75 [range, -16-4.0] versus -5.5 [range, -12.2-0.4] kg, respectively, P = 0.9). A significant improvement occurred in the grade of steatosis, lobular inflammation, and hepatocyte ballooning, and in the NAFLD activity score in both groups. Levels of aminotransferases, triglycerides, cholesterol, fasting glucose, and insulin, and insulin sensitivity indices improved significantly as well. The improvement in all these parameters was not significantly different between the two groups. Conclusion: Lifestyle intervention with diet and increased physical activity induces weight loss and is associated with a significant improvement in liver histology and laboratory abnormalities in pediatric NAFLD. Alpha-tocopherol plus ascorbic acid does not seem to increase the efficacy of lifestyle intervention alone.